背景及概述[1]
2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐是一种一种氮杂螺环类化合物，常用作药物合成中间体。有文献报道其能够与autotaxin结合并作为autotaxin抑制剂。
制备[1]
(1)1-甲酰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(化合物1-1)的制备。
取一250ml单口瓶，加入氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(10g，86.9mmol)，dcm(100ml)溶解，加入三乙胺(14.5ml，104.2mmol，1.2当量)，置于0℃，缓慢加入bzcl(11.1ml，95.6mmol，1.1当量)，室温搅拌过夜，tlc跟踪监测。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和nahco3溶液和dcm萃取，饱和食盐水洗，无水钠干燥，旋干，过柱，得18.5g黄色液，产率为96.8％。esi-ms m/z：220.1(m+h)+。
(2)1-甲酰基氮杂环丁烷-3，3-二羧酸二甲酯(化合物1-2)的制备。
将化合物1-1(10g，45.6mmol)置于250ml两口瓶，氩气交换，加入thf，置于-78℃，缓慢加入lda(34.2ml，68.4mmol，1.5当量)，搅拌2h，缓慢加入氯甲酸甲酯(7.0ml，91.2mmol，2当量)，缓慢升温至-70℃，搅拌1h。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液和ea萃取，饱和食盐水洗，无水钠干燥，旋干，过柱。得9g黄色液体，产率为71％。esi-ms m/z：278.1(m+h)+.
(3)(1-苄基氮杂环丁烷-3，3-二基)二甲醇(化合物1-3)的制备。
取一250ml两口瓶，加入氢化锂铝(4.9g，130mmol，4当量)，氩气保护，加入无水thf，置于0℃下，搅拌15min，缓慢滴加化合物1-2(9g，32.5mmol)的thf溶液，升至室温，搅拌15min。置于85℃，回流搅拌过夜。将反应液缓慢滴加至饱和氯化铵溶液中，经硅藻土过滤，滤液分层，水层用ea(100ml)萃取3次，饱和食盐水洗。用iproh/dcm(20％)溶液萃取一次，饱和食盐水洗，合并有机层，无水钠干燥，减压蒸干得4.5g粗产物，粗产率为67.2％。直接用于下一步。
(4)(1-苄基氮杂环丁烷-3，3-二基)双(亚甲基)双(4-甲基磺酸酯)(化合物1-4)的制备。
取一100ml单口瓶，加入化合物1-3(4g，19.3mmol)，dcm溶解，加入tea(10.7ml，77mmol，4当量)和dmap(催化量)，缓慢加入tscl(12g，77mmol，4当量)，室温搅拌过夜。加入水和dcm萃取，饱和食盐水洗，无水钠干燥，旋干，过柱(pe：ea＝5：1)。得黄色液体6.5g，产率为65.3％。
(5)2-苄基-6-磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷(化合物1-5)的制备。
取化合物1-4(6.5g，19mmol)置于250ml单口瓶，加入对磺酰胺(3.9g，22.8mmol，1.2当量)和碳酸钾(6.6g，47.5mmol，2.5当量)，置于100℃中加热，搅拌过夜。tlc显示原料反应完毕，用油泵旋去dmf，加入ea和水，饱和食盐水洗，无水钠干燥，旋干，过柱(pe∶ea＝4∶1)。得黄色液体4.0g。
(6)6-磺酰基-2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(化合物1-6)的制备。
取一500ml单口瓶，加入化合物1-5(9.5g，27.8mmol)溶于甲醇(150ml)，加入甲酸(3ml)加入含量为10％的钯碳(3g，2.78mmol，10mol％)，氢气交换，置于45℃，搅拌2d。冷却至室温，硅藻土过滤，甲醇冲洗，加入boc酸酐(6.5ml，27.7mmol，1当量)，室温搅拌1.5h，旋蒸除去溶剂，过柱(pe∶ea＝2∶1)，得7g无色晶体，72％。
该化合物1-6的表征数据为：1h nmr(400mhz，chloroform-d，δppm)：7.70(d，j＝8.2，2h)，7.36(d，j＝8.2，2h)，3.84(s，4h)，3.83(s，4h)，2.45(s，3h)，1.38(s，9h)。
(7) 2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 草酸盐(化合物1-7)的制备。
取一500ml单口瓶，加入化合物1-6(7g，20mmol)，甲醇(200ml)溶解，加入镁屑(3.84g，0.16mol，8当量)，室温搅拌。反应液随着镁屑的溶解，逐渐变成白色黏稠状，tlc显示原料反应完毕。旋蒸除去溶剂，加入(150ml)，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液用无水钠干燥，滴加无水草酸(0.89g，9.9mmol，0.5当量)的乙醇溶液(3ml)，立即出现白色沉淀，减压过滤，得3.2g无色固体，82％。
该化合物1-7的表征数据为：1h nmr(400mhz，cd3od+d2o，δppm)：4.90(s，2h)，4.20(s，4h)，4.09(s，4h)，1.42(s，9h)。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] cn201710098384.9 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用
