背景及概述[1]
3,4-二甲氧基-5-羟基甲酸甲酯是酯类衍生物，是合成阿考替胺的重要中间体。盐酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，化学名为n-{2-双(1-甲基乙基)氨基乙基}-2-(2-羟基-4，5-二甲氧基甲酰基)氨基噻唑-4-甲酰胺盐酸盐，它是由日本zeria新药工业株式会社研制的一种新型m1、m2受体拮抗剂，2013年6月6日，由astellas制药与zeria药业在日本共同推出，率先批准上市，成为世界上首个功能性消化不良(functionaldyspepsia，fd)治疗药，本品被批准用于治疗fd引起的餐后饱胀上腹胀早饱。作为世界上个治疗fd的药物，该药自然而然受到人们的广泛的关注。
制备[1]
在反应瓶中加入2,4,5-三羟基甲酸(51.1g，0.3mol)、氢氧化钠(40g)和乙醇1000ml，搅拌半小时，室温下缓慢滴加62.3ml碘甲烷(1mol)，滴加完毕后，加热至50℃搅拌反应5小时，tlc监测反应完成，反应液自然冷却，减压蒸除溶剂，加2000ml水，用3×1500ml萃取，合并有机层，用3×2000ml水洗涤至水层无色，用无水mgso4干燥，过滤，减压浓缩，得60.7g 2-羟基-4,5-二甲氧基甲酸甲酯，hplc纯度为99.4％，收率94.8％。
应用 [2]
3,4-二甲氧基-5-羟基甲酸甲酯可用于制备盐酸阿考替胺，路线如下：
步骤一、2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯的合成
将39.8g2-羟基-4,5-二甲氧基甲酸(0.2mol)、34.8g2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯(0.22mol)与42.1gcdmt(0.24mol)悬浮在装有800mln,n-二甲基甲酰胺的反应瓶中，冰水浴搅拌下滴加15.8g吡啶(0.2mol)与200mln,n-二甲基甲酰胺组成的混合溶液，20分钟内滴加完毕后继续搅拌1小时，然后升温到室温搅拌2小时。停止搅拌，将反应液加到水中打浆，冰浴析晶，过滤，减压烘干得白色固体2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯64.5g，收率95.2％，hplc纯度99.8％。
盐酸阿考替胺三水合物的合成
将2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯50.9g(0.15mol)与1000mldmf置于四颈瓶中，n气保护，加入21.6gn,n-二异丙基乙二胺(0.15mol)，加热至100℃反应5小时。停止反应，减压蒸干溶剂。残渣中加入300ml的正丁醇，然后依次用10％的碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤。洗涤结束后，保留有机相。向得到的有机相中加入150ml的异丙醇。然后进行成盐反应，成盐时在冰水浴条件下进行。用浓盐酸将降体系的ph值调到1～2。搅拌4h，白色固体从体系中析出。抽滤，收集固体，烘干得到69.4g白色粉末状固体盐酸阿考替胺三水合物，摩尔收率85.3％，hplc纯度99.8％，总杂小于0.1％。
主要参考资料
[1] cn201610696259.3 一种盐酸阿考替胺的制备方法
