背景及概述[1]
并呋喃-6-羧酸，又叫6-羧酸并呋喃，属于并呋喃类化合物。该类化合物有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。
制备[1]
1、洁净的反应釜中加入化合物ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)与甲磺酸(1000l)，搅拌混合。向反应瓶中分批次加入化合物ⅱ(305kg,2170mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以内,加料完毕后，80℃加热，搅拌反应3小时。tlc分析原料消耗完毕。反应液降温至50℃，加入1500l纯水,加水完毕室温搅拌1小时。使用ea:meoh(10：1)(500lx6)萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗涤(300lx2)。无水钠(20kg)干燥并过滤除去钠。有机相使用10％naoh水溶液萃取(300lx4)，合并水相，水相使用浓盐酸调节ph值3～4左右。过滤固体，得到湿品。45℃真空抽干得到化合物ⅲ，白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.54(s,1h),10.29(s,1h),8.30(s,1h),7.65(d,j＝9.4hz,1h),6.80(d,j＝8.7hz,1h)。
2、反应瓶中加入化合物ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)与meoh(100l)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应3小时。tlc分析反应完全。反应液浓缩。加入100lea溶解，100l纯水洗涤，无水钠(1kg)干燥并过滤。有机相浓缩，得淡黄色固体化合物ⅳ(10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.05(s,1h),10.37(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.58(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz),3.87(s,3h)。
3、反应釜中加入化合物ⅳ(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和thf(80l)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的thf溶液(1m)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg,24.06mol,0.54eq)thf溶液(1m)控温0～5℃，搅拌1小时。tlc分析原料消耗完毕，向反应液中加入200l石油醚淬灭反应。接着加入200l石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200l石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200lx2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50l，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50lx3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物ⅵ 15.89kg，hplc纯度达到95％,直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.23(s,1h),10.37(s,1h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.58(s,1h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),3.89(s,3h)。
4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三基膦(100g,0.38mol,1eq)溶于(650ml),120℃反应24h。降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物ⅴ(110g，收率：44％)。
5、反应瓶中加入化合物ⅵ(15.89kg,11.04mol,1.0eq)与meoh(30l)，搅拌溶解，反应液加入27.65％的naoh水溶液(9l)，室温搅拌1小时，tlc分析原料消耗完毕。使用20l水稀释反应液，使用20l dcm洗涤反应液，水相使用浓盐酸调节ph值2～3，过滤固体成分，45℃抽干得白色固体化合物ⅶ即并呋喃-6-羧酸(2.66kg，收率：33％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(s,1h),8.12(s,1h),7.87(d,j＝9.2hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.07(s,1h)。
主要参考资料
[1][中国发明]cn201910992537.3并呋喃衍生物的制备方法
